癌症化学预防(专业版)
癌症化学预防在1976年由Dr. Michael Sporn创立,至今被美国国家癌症研究所及其它多个机构所公认。
英文名称:Cancer Chemoprevention
癌症化学预防包括一、二、三级预防如下:
化学预防使用补充剂主要包括:植物化学素、维生素类和矿物质…等,路径如下:
有关详细内容如下:
1.抑制环氧合酶(COX-1和COX-2):
已知炎症在癌症的形成和发展中起着关键作用。人体内有许多炎症途径。环氧合酶(COX-2)是一种特殊的炎症途径,一直是肿瘤学领域的研究热点。最初,科学家们认为COX-2只是一种对炎症的诱导反应。现在推测COX-2在体内发挥生物功能,特别是在大脑、肾脏以及免疫系统中。当COX-2被促炎刺激(白细胞介素-1、生长因子、肿瘤坏死因子和内毒素)上调(有时是10到80倍)时,就会变得麻烦。当过表达时,COX-2参与各种途径,这些途径可能促进癌症(即血管生成)、细胞增殖和炎性前列腺素的产生1-3。28-30
越来越多的研究证明了COX-2与癌症之间的关系:
显然,COX-2抑制剂在癌症治疗中的作用值得肯定。一些开明的肿瘤学家在他们的抗癌方案中包括COX-2抑制剂,但数量仍然相对较少。传统NSAIDs的相关风险包括胃肠道穿孔、溃疡和出血,以及较不常见的肾和肝损伤,但对某些癌症患者的益处可能超过这些风险。
与COX-2一样,COX-1酶在某些细胞类型中也催化(介导)某些脂肪酸转化为炎症终产物。癌细胞有时会发生基因改变,导致它们表达更高水平的COX-1;在包括卵巢癌、结肠癌和头颈癌在内的几种癌症中观察到了这种情况18-20。45-47此外,用实验化合物选择性抑制COX-1已证明结肠癌细胞和卵巢癌细胞的生存能力显著降低20,21。47,48
对乳腺癌细胞的实验研究表明,同时抑制COX-1和COX-2可能对抑制癌细胞生长产生协同作用,以对抗癌细胞的生长22。49本研究的作者得出结论:“COX-1和COX-2抑制剂的联合作用及其对细胞周期的影响表明,这些药物可能成为乳腺癌的有效治疗方式。”
阿司匹林是一种非甾体抗炎药,但其作用是独特的,它选择性地抑制COX-1活性,同时调节COX-2的表达23。50这种双重作用的最终结果是通过COX-1减少有害代谢产物的产生,并降低总COX-2活性。由于COX-1和COX-2都是炎症性癌症细胞生长的驱动因素,阿司匹林是一种重要但未被充分重视的抗癌药物。
牛津大学的Peter Rothwell教授是阿司匹林作为抗癌作用研究领域的前沿人物。他和他的同事主要从事心血管医学研究,他们掌握了从八项大规模研究中收集的大量信息,这些研究考察了阿司匹林治疗对心血管健康的影响30。
他们的发现中最引人注目的是:
阿司匹林治疗与结肠癌预防之间的关联数据特别令人信服。Rothwell的团队发现,在20年的时间里,每天服用阿司匹林的患者患结肠癌的风险降低了24%,死于结肠癌的风险降低35%。在上结肠癌(升结肠和横结肠)中观察到最有效的预防益处24。51
单独的观察性研究表明,它对食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌有预防作用25-27。52-54 一项2010年的研究表明,与不服用阿司匹林的男性相比,定期服用阿司匹林的男性患前列腺癌的风险降低了10%28。55另一项研究表明,长期服用者(5年以上)风险降低24%,每日服用者风险降低29%29。56
如何实施?
此外,一些天然COX-2抑制剂也具有一定作用,包括:白藜芦醇30(Dybkowska 2018)、维生素E(γ-和δ-生育酚)31,32(Das Gupta 2016;Abraham 2018),及生育三烯酚32-35(Abraham 2018;Jiang 2017;Husain 2017; De Silva 2016)。更多相关内容可参阅本网专文:癌症辅助疗法 >>
2.抑制癌基因Ras表达:
Ras蛋白家族在细胞生长的调控中起着核心作用。它通过整合控制细胞周期和增殖的调节信号来发挥这一基本作用。
Ras-Raf通路的缺陷可导致癌性生长。突变的Ras基因是最早发现的致癌基因之一,因为它们能够将细胞转化为癌症表型(即,由于基因表达扭曲而导致细胞明显改变)。编码Ras蛋白的三个基因(H、N或K-Ras)之一的突变与细胞增殖上调有关,估计在30-40%的人类癌症中发现。Ras突变发生率最高的是胰腺癌(80%)、结肠癌(50%)、甲状腺癌(50%),肺癌(40%)、肝癌(30%)、黑色素瘤(30%)和髓系白血病(30%)36-42。57-63
致癌基因和正常基因之间的差异可能很小。致癌基因最终产生的突变蛋白可能与健康蛋白仅相差一个氨基酸,但这种微妙的变化可以从根本上改变蛋白质的功能。
Ras-Raf通路是人类细胞从细胞表面向细胞核传递信号的途径。这些信号引导细胞分裂、分化,甚至程序性细胞死亡(凋亡)。
Ras基因通常在信号通路中充当指示细胞分裂的中继开关。为了响应从外部传递到细胞的刺激,细胞信号通路被激活。在没有刺激的情况下,Ras蛋白保持在“关闭”位置。突变的Ras蛋白基因的行为就像一个开关卡在“打开”位置,不断误导细胞,指示细胞在应该关闭周期的时候分裂43,44。64,65研究人员早就知道,注射针对氨基酸12的抗Ras抗体,导致过度增殖的逆转和突变细胞短暂改变为正常外观45。66最近,科学家利用K-Ras在几种类型的癌症中突变的高频率,开发了触发免疫系统攻击携带这种突变蛋白的细胞的疫苗。例如,2011年的一项研究发现,切除胰腺癌的患者在接种疫苗后10年存活的可能性(20%)比未接种疫苗的患者(0%)高得多46。67
为了建立诊断胰腺癌的新方法,对胰腺癌患者胰腺液中的K-Ras突变进行了检测。在87.8%(36/41)的患者中,胰液中K-Ras呈阳性47。68当结合粪便中的p53突变和CA 19-9(胰腺癌的血液标志物)时,可能比传统诊断方法更早地发现疾病48。69
对Ras突变基因活性的深入了解开辟了令人兴奋的治疗途径。研究人员发现,前体Ras基因必须经过几次生化修饰才能成为成熟、活性的基因。在这种成熟之后,Ras蛋白附着在细胞外膜的内表面,在那里它们可以与其他细胞蛋白相互作用并刺激细胞生长。
导致Ras基因成熟的事件分三步进行,最关键的是第一步,即法尼基化步骤。一种特殊的酶,法尼基蛋白转移酶(FPTase),可以加速反应。阻断Ras蛋白活性的一种策略是抑制FPTase。这种酶的抑制剂阻断Ras蛋白的成熟,并逆转突变Ras基因诱导的癌变44。65
许多天然物质影响Ras癌基因的活性。例如,柠檬烯是一种存在于柑橘类产品精油中的物质。柠檬烯已被证明是一种FPTase抑制剂。给患有癌症的动物施用高剂量的柠檬烯可阻断Ras的法尼基化,从而抑制细胞复制49,50。70,71姜黄素可抑制Ras的法尼基化,并导致表达Ras突变的乳腺癌细胞死亡51,52。72,73
日本研究人员研究了维生素E对肺癌小鼠体内K-Ras突变的影响。在用维生素E治疗之前,64%的小鼠存在K-Ras突变。在用维生素E治疗后,只有18%的小鼠表达K-Ras突变53。74维生素E降低了培养的黑色素瘤细胞中H-Ras蛋白的水平54。75匹兹堡Mercy医院进行的一项研究还表明,大蒜中天然存在的有机硫化物二烯丙基二硫,可以抑制p21 H-Ras致癌基因,对肿瘤生长有显著的抑制作用55。76
罗格斯(Rutgers)大学的研究人员调查了不同绿茶和红茶多酚抑制H-Ras致癌基因的能力。其研究小组发现,除表儿茶素(EC)外,绿茶和红茶中的所有主要多酚都对细胞生长表现出强烈的抑制作用56。77德克萨斯农工大学的研究人员还发现,鱼油可以减少大鼠结肠Ras膜的定位,减少肿瘤的形成。鉴于致癌Ras在癌症发展中的核心作用,ω-3脂肪酸调节Ras激活的发现可以解释为什么食用鱼油可以预防结肠癌57。78
他汀类药物是一类流行的降胆固醇药物。Mevacor(洛伐他汀)、Zocor(辛伐他汀)和Pravachol(普伐他汀)是他汀类药物,被证明可以抑制Ras癌基因的活性58。79他汀类药物阻断HMG-COA还原酶,从而消耗细胞中的法尼焦磷酸。这导致激活的法尼基化Ras的减少59。80
为了说明他汀类药物治疗的潜力,原发性肝癌患者接受了化疗药物5-FU或5-FU和40mg/d普伐他汀的联合治疗。81仅接受5-FU治疗的患者的中位生存期从9个月增加到5-FU联合他汀类药物普伐他汀(普伐他汀)治疗的18个月。2008年,德国研究人员研究了普伐他汀对晚期肝癌患者的影响60。81 131名患者单独接受化疗栓塞,52名患者接受化疗栓塞联合普伐他汀(20-40mg)。在长达五年的观察期内,单独接受化疗栓塞治疗的患者中有23.7%存活下来,而化疗栓塞和普伐他汀组的存活率为36.5%。仅化疗栓塞组的中位生存期为12个月,而普伐他汀组的中位生存期为20.9个月。
众所周知,他汀类药物会消耗辅酶Q10(CoQ10)水平,因此服用他汀类药物的人应该补充辅酶Q1061,62。有关详细说明,请参阅本网有关专文癌症辅助疗法的辅酶Q10部分。
如何实施?
可请医生开出这三种他汀类药物之一来抑制Ras癌基因活性:洛伐他丁(Mevacor),辛伐他汀(Zocor)和普伐他汀(Pravachol)。
注意:他汀类药物可能产生不良副作用。建议医生监督并仔细监测每月的血液测试(至少在最初),以评估肝功能、肌酶和血脂水平。
除了他汀类药物治疗外,还可以考虑补充以下营养素,以进一步抑制Ras癌基因的表达:
3.抑制血管生成:
血管生成—新生血管的生长,在胎儿发育过程中至关重要,但在健康成年人中发生率最低。例外情况发生在伤口愈合、炎症、心肌梗死后、女性生殖器官以及癌症等病理条件下63,64。110,111
血管生成是健康成人体内一个严格控制的过程,由内源性血管生成促进因子和抑制因子调节。癌症血管生成理论之父Judah Folkman博士表示,“血管生长是由对立因素的平衡控制的。刺激因子对抑制因子的偏爱可能是触发杠杆并开始肿瘤血管生成过程的原因。”65112
实体瘤不可能长到针头那么大而不诱导新血管的形成以满足肿瘤的营养需求66。113由于血管快速形成和肿瘤生长似乎同时发生,因此阻断新血管的生成对克服恶性肿瘤至关重要67。114
肿瘤血管生成是一系列分子和细胞事件的结果,通常由血管生成生长因子的释放引起。在癌症生长的关键阶段,信号分子从癌细胞分泌到附近的内皮细胞,以激活新血管的生长。这些血管生成生长因子向先前存在的血管方向扩散,促进新血管生长的形成68,69。115,116 VEGF和碱性成纤维细胞生长因子在许多肿瘤中表达,似乎对血管生成特别重要70。117
许多天然物质,如姜黄素、绿茶、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、白藜芦醇、葡萄籽皮提取物和维生素D,具有抗血管生成特性。了解更多详细内容,可参阅本网有关专文:癌症辅助疗法 >>
美国FDA已经批准了一种名为Avastin(贝伐单抗)的抗血管生成药物,但它显示出严重的副作用,通常只有一般疗效。其他几种药物抑制血管生成是次要机制,有时用于癌症治疗。其中包括索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和依维莫司。这些选择应该与医疗保健专业人员讨论,因为这些药物可能会造成相当大的副作用,并且只有FDA批准用于特定类型的癌症。
如何实施?
一些天然营养素已显示出潜在的抗血管生成作用:
4.抑制5脂氧合酶(5-LOX):
如上述关于抑制COX-2酶所讨论的,科学文献表明炎症在癌症的形成和发展中起着关键作用。
5-脂氧合酶(5-LOX)是另一种炎症酶,可促进癌症的形成和发展。花生四烯酸是一种在肉类和乳制品中高浓度存在的多不饱和脂肪,可促进5-LOX酶的升高。越来越多的研究表明,5-LOX通过几种明确的机制直接刺激前列腺癌症细胞增殖71-79。118-126此外,花生四烯酸被5-LOX代谢为5-HETE,这是前列腺癌细胞用来逃避破坏的一种有效生存因子74,80-83。121,127-130
为了对花生四烯酸过载的反应,身体会增加5-LOX等酶的产生,以降解花生四烯酸。5-LOX不仅直接刺激癌症细胞增殖74,84-93,121,131-140,而且5-LOX从花生四烯酸(如白三烯B4、5-HETE和羟基化脂肪酸)产生的分解产物会导致组织破坏、慢性炎症和肿瘤细胞对凋亡(程序性细胞破坏)的抵抗力增强73,80,94-98。120,127,141-145
研究表明,在前列腺癌高发地区,富含花生四烯酸的食物消费量最大72,73,78,84,119,120,125,131科学家试图确定5-LOX酶在前列腺癌和良性前列腺组织中的含量。研究人员使用前列腺活检样本发现,与良性组织相比,恶性前列腺组织中的5-LOX水平高出惊人的6倍。这项研究还发现,与良性前列腺组织相比,恶性前列腺组织中的5-HETE水平高2.2倍76。123科学家的结论是,5-LOX的选择性抑制剂可能有助于预防或治疗前列腺癌患者。
随着越来越多的证据表明摄入饱和脂肪会增加前列腺癌症风险,科学家们正在评估5-LOX对参与癌症细胞进展、血管生成和转移的各种生长因子的影响。一项研究发现,体内产生的表皮生长因子(EGF)等癌细胞增殖因子刺激前列腺癌细胞生长需要5-LOX活性。当5-LOX水平降低时,EGF等其他生长因子对癌症细胞的刺激作用减弱73。120
在一项小鼠研究中,5-LOX的增加导致血管内皮生长因子(VEGF)的相应增加,VEGF是肿瘤细胞用来刺激新血管形成(血管生成)进入肿瘤的关键生长因子。5-LOX抑制剂与许多其他生长因子一起可减少肿瘤血管生成99。146慢性炎症与诱导异常血管生成密切相关,癌细胞利用异常血管生成促进新血管生长(血管生成)进入肿瘤100。147
在雄激素依赖性和雄激素非依赖性人类前列腺癌细胞系中,5-LOX的抑制一直被证明可诱导快速和大量的细胞凋亡(癌细胞破坏)72,84,101-104。119,131,148-151
随着人类年龄的增长,慢性炎症过程会导致体内5-LOX的过度表达。过量的5-LOX可能导致老年男性前列腺癌的发生和发展105。152
根据5-LOX可以促进前列腺癌细胞侵袭和转移的累积知识,采取积极措施抑制这种致命酶似乎是有利的。减少体内5-LOX活性的一个关键方法是减少饱和脂肪和ω-6脂肪的消耗,这些脂肪含有高浓度的花生四烯酸和有助于花生四烯酸形成的高糖碳水化合物。另一种有价值的方法是补充鱼油,这会降低体内的5-LOX活性106,107。153,154研究表明,番茄红素和锯棕榈提取物也有助于抑制5-LOX101,108-121。148,155-168这些营养素对5-LOX的抑制可能部分解释了它们对前列腺的有利作用。
乳香(Boswellia)植物的特定提取物选择性抑制5-LOX122,123。169,170在几项控制良好的人体研究中,乳香已被证明能有效缓解各种慢性炎症疾病76,124-132。123,171-179科学家发现,乳香中负责抑制5-LOX的特定成分是AKBA(3-O-乙酰基-11-酮基-B-乳香酸)。AKBA直接与5-LOX结合并抑制其活性。其他乳香酸仅部分和不完全抑制5-LOX123,133。170,180
一种专利的乳香制剂(AprèsFlex)已经被开发出来并进入市场。它含有超过20%的AKBA,且生物利用度比标准化乳香提取物高52%134,135。181,182从而提供了更大的机会来抑制致命的5-LOX和花生四烯酸的其他促癌副产物。
如何实施?
减少摄入含有高浓度花生四烯酸的饱和脂肪和ω-6脂肪,如肉类、乳制品和蛋黄,以及高血糖指数碳水化合物。
建议补充以下营养素以抑制5-LOX酶活性:
5.抑制癌细胞转移:
手术切除原发性肿瘤一直是绝大多数癌症治疗的基石。这种方法的基本原理很简单:如果可以通过简单地将癌症从体内清除,那么就很可能治愈癌症。不幸的是,这种方法没有考虑到癌症在手术后会经常转移(扩散到不同的器官)。很多时候,转移性复发往往比原发肿瘤严重得多。事实上,对于许多癌症来说,最终致命的是转移性复发,而不是原发性肿瘤136。183
手术增加转移风险的一种机制是通过增强癌细胞粘附137。184脱离原发肿瘤的癌细胞利用粘附来增强其在远处器官形成转移的能力。这些癌症细胞必须能够聚集在一起,形成可以扩展和生长的聚落。单个癌细胞不太可能形成转移性肿瘤,就像一个人不太可能构成一个繁荣的社区一样。癌细胞使用粘附分子,如半乳糖凝集素-3,以促进它们聚集在一起的能力。这些分子存在于癌细胞表面,通过使单独的癌细胞相互粘附,起到像魔术贴一样的作用138。185
血液中循环的癌细胞(CTC)也利用半乳糖凝集素-3粘附在血管内壁上139。186 CTC粘附在血管壁上是转移过程的重要步骤。无法粘附在血管壁上的癌细胞将继续在血流中徘徊,无法形成转移。由于无法固定在血管壁上,这些循环的肿瘤细胞变得像“没有港口的船”,无法停靠。最终,血液中循环的白细胞会瞄准并摧毁CTC。如果CTC成功地与血管壁结合并穿过基底膜,它们将利用半乳糖凝集素-3粘附分子粘附到器官上,形成新的转移性癌症138。185
遗憾的是,研究表明,癌症手术会增加肿瘤细胞粘附140。187因此,对接受癌症手术的人来说,采取措施来帮助中和手术引起的癌细胞粘附的增加是至关重要的。
幸运的是,一种名为改性柑橘果胶(MCP)的天然化合物可以做到这一点。作为一种膳食纤维,柑橘果胶不能从肠道中吸收。然而,MCP已经被改变,从而可以被吸收到血液中并发挥其抗癌作用。MCP抑制癌细胞粘附的机制是通过与癌细胞表面的半乳糖凝集素-3粘附分子结合,从而防止癌症细胞粘附在一起并形成簇。MCP还可以抑制循环肿瘤细胞附着在血管内壁上。一项实验证明了这一点,MCP阻断了半乳糖凝集素-3与血管内壁的粘附,达到了惊人的95%。MCP还能显著降低乳腺癌细胞对血管壁的粘附141。188
在动物研究中取得这些令人兴奋的发现后,MCP随后在患有前列腺癌的男性中进行了测试。在这项试验中,10名患有复发性前列腺癌症的男性接受了MCP(每天14.4g)。一年后,前列腺癌进展显著改善,这是由前列腺特异性抗原(PSA)水平升高的速率降低决定的142。189随后进行了一项研究,对49名患有不同类型癌症的男性进行为期四周的MCP治疗。MCP治疗两个周期后,22%的男性病情稳定或生活质量改善;12%的患者病情稳定超过24周。该研究的作者得出结论:“MCP(改性柑橘果胶)似乎有积极的影响,特别是对晚期实体瘤患者的临床效益和生活质量。”143190
除了MCP,一种众所周知的OTC药物也可以在减少癌症细胞粘附方面发挥关键作用。西咪替丁(Tagamet)是一种历史上用于缓解胃灼热的药物。越来越多的科学证据表明,西咪替丁也具有强大的抗癌活性。
西咪替丁通过阻断血管内皮细胞表面粘附分子E-选择素(E-selectin)的表达来抑制癌细胞粘附。癌细胞粘附在E-选择素上,以粘附在血管内壁上144。191通过阻止E-选择素的表达,西咪替丁显著限制了癌细胞粘附在血管壁上的能力。这种效果类似于将维可牢搭扣(Velcro)从血管壁上移除,它通常会使循环肿瘤细胞结合。
2002年发表在《英国癌症》(British Journal of Cancer)上的一篇报告清楚地显示了西咪替丁的有效抗癌作用。在这项研究中,64名结肠癌患者接受了为期一年的西咪替丁(每天800mg)化疗或不化疗。西咪替丁组的10年生存率几乎为90%。这与对照组形成了鲜明对比,对照组的10年生存率仅为49.8%。值得注意的是,对于那些患有更具侵袭性结肠癌症的患者,西咪替丁治疗的患者的10年存活率为85%,而对照组的存活率为23%145,192“总之,这些结果表明了西咪替丁对结直肠癌症患者有益作用的潜在机制,可能是通过阻断血管内皮细胞上E-选择素的表达和抑制癌细胞的粘附。”这些发现得到了另一项针对结直肠癌患者的研究的支持,其中在手术时仅给予西咪替丁7天,三年生存率从59%提高到93%146。193
另一个导致癌症转移的主要因素是免疫功能障碍;主要是在外科手术(如切除原发性肿瘤)后立即发生的147。194具体而言,外科手术抑制自然杀伤(NK)细胞的特异性免疫细胞的数量,自然杀伤细胞是一种白细胞,其任务是寻找和摧毁癌症细胞。
为了说明NK细胞活性在对抗癌症中的重要性,发表在《乳腺癌研究与治疗》(Breast Cancer Research and Treatment)杂志上的一项研究,在乳腺癌手术后不久检测了女性的NK细胞活性。研究人员报告说,低水平的NK细胞活性与乳腺癌死亡风险增加有关144。191事实上,与癌症的实际阶段相比,NK细胞活性降低是更好的生存预测因素。在另一项令人担忧的研究中,结肠癌手术前NK细胞活性降低的个体在接下来的31个月内转移风险增加了350%148。195
一个突出的天然化合物,可以增加NK细胞的活性是PSK(蛋白结合多糖K),这是一种特别制备的云芝蘑菇提取物。在多项研究中,PSK已被证明能增强NK细胞活性149,150。196,197 PSK增强NK细胞活动的能力有助于解释为什么它被证明能显著提高癌症患者的生存率。例如,225名肺癌患者接受了有或无PSK的放射治疗(每天3g)。对于那些晚期3期肺癌患者,服用PSK的患者在五年后存活的人数(26%)是不服用PSK患者(8%)的三倍多。在那些患有1或2期较轻患者中,PSK的五年生存率增加了一倍多(39%对17%)151。198
在2008年的一项研究中,一组结肠癌患者被随机分为单独化疗或化疗加PSK,为期两年。接受PSK治疗组的10年生存率为82%。遗憾的是,单独接受化疗的患者10年生存率仅为51%152。199在《英国癌症杂志》报道的一项类似试验中,结肠癌患者单独接受化疗或联合PSK(每天3g)治疗两年。在具有更危险的3期结肠癌癌症的组中,PSK组的五年生存率为75%。相比之下,仅接受化疗的组的五年生存率仅为46%153。200其他研究表明,PSK也能提高乳腺癌、胃癌、食道癌和子宫癌的生存率154-156。201-203
附:甲基丙二酸(MMA)与转移
癌症的易感性和死亡率随着年龄的增长而大幅增加157,158。204,205这在一定程度上是由于在一生中积累的突变和暴露于诱变剂。然而,年龄引起的代谢变化似乎也在促进癌症细胞侵袭和转移方面发挥着重要作用。2020年发表在《自然》(Nature)杂志上的一项研究提供了证据,证明甲基丙二酸(MMA)是蛋白质和脂肪消化的代谢副产物,也是维生素B12缺乏的标志,随着年龄的增长,可以赋予癌细胞更具攻击性的特性159,160。206,207研究人员用年轻和老年健康供体的血清培养癌细胞,发现在老年供体的血清中培养的细胞倾向于经历类似于上皮-间质转化(EMT)的转变,这是癌症形成和发展的过程,并变得具有侵袭性和转移性161。208此外,老年的血清促进了对两种常见化疗药物的耐药性159。206
然后,研究人员分析了老年人和年轻人血清的代谢成分,以确定是什么导致了这种变化;他们发现,旧血清中包括MMA在内的三种化合物水平显著较高,其中只有MMA诱导癌细胞的上皮-间质样转化。MMA的升高可能是由于丙酸代谢途径中分解某些氨基酸和脂肪的酶的失调,和/或维生素B12缺乏,维生素B12是该途径中必要的辅因子。进一步的研究表明,MMA似乎上调了转录因子基因Sox4,这是EMT的“主调节因子”,在许多侵袭性癌症中过表达159,162,163。206,209,210有趣的是,MMA依赖血清中的脂质来穿透癌细胞159。206鉴于本研究的结果,对于老年人和/或癌症患者来说,采取措施降低MMA水平可能是明智的,例如保持足够的维生素B12水平,避免过量摄入蛋白质(尤其是动物来源的蛋白质),并可能降低胆固醇等血脂。然而,在得出关于这些方法在癌症和癌症预防中降低MMA的效用的确切结论之前,还需要更多的研究。
如何实施?
以下三种新化合物在抑制导致癌症转移的几种机制方面显示出有效性。在围手术期(手术前后)考虑这些化合物尤为重要,因为手术的一个已知后果是转移倾向增强。
了解癌症更多的治疗及防控方法,可参考本网站如下专文:
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定义
癌症化学预防在1976年由Dr. Michael Sporn创立,至今被美国国家癌症研究所及其它多个机构所公认。其意指利用天然、合成或生物物质来阻止、减缓或者逆转癌症发生、发展过程,从而降低癌症发生和死亡率的方法和策略。虽然癌症早期诊断、早期发现技术越来越好,手术、化疗和放疗在临床上已经应用了几十年,但不可忽视的是大多数临床中晚期患者的整体生存率仍无明显改善。因此,对癌症过程预防干预受到重视,并获得了越来越多的疗效。了解癌症化学预防
肿瘤发生是一个复杂的过程,是环境和遗传因素(占比5%以下)相互作用的结果,而环境因素是可预防和干预的。恶性肿瘤涉及致癌物质暴露和激活,DNA复合物的形成,炎症,氧化应激,基因突变和表观遗传的改变等。癌症具有鲜明的生物学特征,包括:持续的增生信号、生长抑制逃逸、细胞凋亡抵抗、永生细胞扩增、血管生成、癌细胞侵袭或转移以及免疫逃逸等。化学预防应针对所有的致癌过程和癌症发展的这些固有特征。癌症化学预防包括一、二、三级预防如下:
- 一级预防: 又称病因预防,针对风险增加、但无癌症病患史的、健康人群的主动预防。减少可能致癌的因素,从良好的生活习惯开始,包括坚持健康饮食,适当运动锻炼,控制体重,做好压力管理,适量饮酒或不饮酒,以及戒烟或避免二手烟等。一级预防的目的就是要把癌症的发生消灭在起始之前的未萌生状态。从分子、细胞水平而言,病因预防主要措施包括:
- 抗氧化、淬灭活性氧/亲电性物质,防止DNA损伤和突变,减少DNA加成物的形成。
- 增强DNA修复,提高DNA修复能力,在细胞增殖以前使损伤的DNA得以恢复正常。
- 支持致癌物代谢解毒,抑制致癌物的代谢活化或提高机体解毒酶系活性,以减少活性致癌物的生成。
- 二级预防:又称为临床前预防,主要针对极高风险人群或存在癌前病变的采取早筛查早治疗的措施,控制癌前病变、减少中晚期癌症发生。由于从正常细胞发展到危及生命的恶性肿瘤,大多经历“癌前病变(Premalignant lesion)”阶段。而从“癌前病变”发展成“侵袭性癌(Invasive carcinoma)”一般需要10年或更长的时间。“癌前病变”的一个重要特征是具有可逆性;“癌前病变”的转归可以作为肿瘤化学预防的重要标志,在癌症预防中有重要价值。从分子、细胞水平而言,临床前预防措施包括:
- 抗炎,抑制环氧合酶、脂氧合酶等
- 抗氧化,淬灭活性氧
- 抑制细胞增殖
- 诱导细胞凋亡
- 促进癌细胞分化
- 增强免疫功能
- 抑制血管生成
- 三级预防:又称为临床预防,主要适应癌症治疗后的康复,减轻疼痛等症状、防止复发和改善生存质量等。包括各种对症治疗、提高免疫力,防止恶病质、癌痛治疗等。从分子、细胞水平而言,临床前预防措施包括:
- 抑制癌症转移
- 防止耐药发生
- 降低化疗毒性
- 防止癌症复发
此外,三级预防仍然需要采用二级预防的多种措施,包括抗炎、抑制血管生成和增强免疫功能等。
化学预防路径和措施
所谓癌症的化学预防是指利用天然、合成或生物物质来阻止、减缓或者逆转癌症发生发展过程,从而降低癌症发生率和死亡率的方法策略。它是癌症研究的新的领域。化学预防使用补充剂主要包括:植物化学素、维生素类和矿物质…等,路径如下:
- 抑制环氧合酶(COX-1和COX-2);
- 抑制癌基因Ras表达;
- 抑制血管生成;
- 抑制5脂氧合酶(5-LOX);
- 抑制癌细胞转移。
有关详细内容如下:
1.抑制环氧合酶(COX-1和COX-2):
已知炎症在癌症的形成和发展中起着关键作用。人体内有许多炎症途径。环氧合酶(COX-2)是一种特殊的炎症途径,一直是肿瘤学领域的研究热点。最初,科学家们认为COX-2只是一种对炎症的诱导反应。现在推测COX-2在体内发挥生物功能,特别是在大脑、肾脏以及免疫系统中。当COX-2被促炎刺激(白细胞介素-1、生长因子、肿瘤坏死因子和内毒素)上调(有时是10到80倍)时,就会变得麻烦。当过表达时,COX-2参与各种途径,这些途径可能促进癌症(即血管生成)、细胞增殖和炎性前列腺素的产生1-3。28-30
越来越多的研究证明了COX-2与癌症之间的关系:
- 《癌症研究》(Cancer Reserch)杂志上的一篇文章表明,胰腺癌细胞中的COX-2水平是邻近正常组织的60倍4。31
- 实体瘤含有缺氧或缺氧区域(组织的氧气供应减少到低于生理水平)。缺氧促进COX-2和血管生成的上调,并建立对电离辐射的抗性5。32
- 在非甾体抗炎药(NSAIDs)类别中,有一个子类被称为COX-2抑制剂。COX-2抑制剂被广泛用于止痛,但现在已经在肿瘤学中找到了一席之地。这始于科学家们认识到,经常服用NSAIDS的人患结肠癌的风险降低了50%6。33
- 《美国医学会》(JAMA)报道,一项为期9.4年的流行病学研究表明,COX-2上调与结直肠癌患者更晚期的肿瘤分期、肿瘤大小、淋巴结转移以及生存率降低有关7。34更经常地使用阿司匹林(一种COX-2抑制剂),死于该疾病的风险降低8,9。35,36《胃肠病学》(Gastroenterology)报道的发现令人鼓舞,显示三种不同的结肠癌细胞系在缺乏COX-2时发生细胞凋亡(细胞死亡);当将洛伐他汀添加到COX-2抑制剂中时,致死率又增加了五倍10。37观察到的COX-2抑制剂的益处不仅限于结肠保护,还包括心血管系统,它们有助于维持内皮细胞功能11。38
- 2009年发表的一项突破性研究表明,接受COX-2抑制剂治疗的乳腺癌患者骨转移风险大大降低。在这项研究中,记录了未使用COX-2抑制剂治疗的乳癌患者以及在诊断为乳癌后接受COX-2抑制剂至少六个月的患者的骨转移发生率。这一发现令人震惊,接受COX-2抑制剂治疗的患者发生骨转移的可能性比未接受COX-2抑制物治疗的患者低90%12。39
- 134名晚期肺癌患者接受了单独化疗或与西乐葆(一种COX-2抑制剂)联合化疗。对于那些COX-2表达量增加的癌症患者,西乐葆治疗显著延长了生存期13。40
- 西乐葆减缓了复发性前列腺癌患者的癌症进展14,15。41,42
- 西乐葆可防止头颈癌患者的体重减轻,并改善其生活质量16。43
- 定期服用非处方OTC的NSAIDs可显著降低结肠癌风险43%,乳腺癌风险25%,肺癌风险28%,前列腺癌风险27%。此外,在一系列病例对照研究中,每天使用选择性COX-2抑制剂(塞来昔布或罗非昔布),可显著降低每种恶性肿瘤的风险。有证据表明,对COX-2具有选择性或非选择性活性的抗炎药,在结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和肺癌的化学预防方面具有强大的潜力。一些选择性COX-2抑制剂对心血管系统构成风险的观察结果证实了COX-2阻断对癌症预防有效17。44
显然,COX-2抑制剂在癌症治疗中的作用值得肯定。一些开明的肿瘤学家在他们的抗癌方案中包括COX-2抑制剂,但数量仍然相对较少。传统NSAIDs的相关风险包括胃肠道穿孔、溃疡和出血,以及较不常见的肾和肝损伤,但对某些癌症患者的益处可能超过这些风险。
与COX-2一样,COX-1酶在某些细胞类型中也催化(介导)某些脂肪酸转化为炎症终产物。癌细胞有时会发生基因改变,导致它们表达更高水平的COX-1;在包括卵巢癌、结肠癌和头颈癌在内的几种癌症中观察到了这种情况18-20。45-47此外,用实验化合物选择性抑制COX-1已证明结肠癌细胞和卵巢癌细胞的生存能力显著降低20,21。47,48
对乳腺癌细胞的实验研究表明,同时抑制COX-1和COX-2可能对抑制癌细胞生长产生协同作用,以对抗癌细胞的生长22。49本研究的作者得出结论:“COX-1和COX-2抑制剂的联合作用及其对细胞周期的影响表明,这些药物可能成为乳腺癌的有效治疗方式。”
阿司匹林是一种非甾体抗炎药,但其作用是独特的,它选择性地抑制COX-1活性,同时调节COX-2的表达23。50这种双重作用的最终结果是通过COX-1减少有害代谢产物的产生,并降低总COX-2活性。由于COX-1和COX-2都是炎症性癌症细胞生长的驱动因素,阿司匹林是一种重要但未被充分重视的抗癌药物。
牛津大学的Peter Rothwell教授是阿司匹林作为抗癌作用研究领域的前沿人物。他和他的同事主要从事心血管医学研究,他们掌握了从八项大规模研究中收集的大量信息,这些研究考察了阿司匹林治疗对心血管健康的影响30。
他们的发现中最引人注目的是:
- 阿司匹林可将癌症死亡的总体风险降低约20%。
- 大部分益处是由于每天摄入阿司匹林五年后死亡率减少了30-40%。
- 在可获得这一时期数据的研究中,实体癌死亡率的下降保持了20年。
- 这些影响在所有研究人群中都是一致的,尽管他们的健康史各不相同。
- 每天仅75mg剂量就能产生保护作用,更高的剂量并不能增加益处。
- 癌症死亡率的减少随着年龄的增长而增加:在55-64岁的人群中观察到峰值效应,在65岁或65岁以上的人群中仍然很高。
- 阿司匹林对降低致命癌症风险的作用非常强大,足以显著降低各种原因造成的死亡率。
阿司匹林治疗与结肠癌预防之间的关联数据特别令人信服。Rothwell的团队发现,在20年的时间里,每天服用阿司匹林的患者患结肠癌的风险降低了24%,死于结肠癌的风险降低35%。在上结肠癌(升结肠和横结肠)中观察到最有效的预防益处24。51
单独的观察性研究表明,它对食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌有预防作用25-27。52-54 一项2010年的研究表明,与不服用阿司匹林的男性相比,定期服用阿司匹林的男性患前列腺癌的风险降低了10%28。55另一项研究表明,长期服用者(5年以上)风险降低24%,每日服用者风险降低29%29。56
如何实施?
- 每天服用小剂量阿司匹林,并且,
- 请医生开出COX-2抑制药物之一:(1).依托度酸(Lodine XL,罗丁), 1000mg,每日一次,或(2).西乐葆,每12小时100-200mg
此外,一些天然COX-2抑制剂也具有一定作用,包括:白藜芦醇30(Dybkowska 2018)、维生素E(γ-和δ-生育酚)31,32(Das Gupta 2016;Abraham 2018),及生育三烯酚32-35(Abraham 2018;Jiang 2017;Husain 2017; De Silva 2016)。更多相关内容可参阅本网专文:癌症辅助疗法 >>
2.抑制癌基因Ras表达:
Ras蛋白家族在细胞生长的调控中起着核心作用。它通过整合控制细胞周期和增殖的调节信号来发挥这一基本作用。
Ras-Raf通路的缺陷可导致癌性生长。突变的Ras基因是最早发现的致癌基因之一,因为它们能够将细胞转化为癌症表型(即,由于基因表达扭曲而导致细胞明显改变)。编码Ras蛋白的三个基因(H、N或K-Ras)之一的突变与细胞增殖上调有关,估计在30-40%的人类癌症中发现。Ras突变发生率最高的是胰腺癌(80%)、结肠癌(50%)、甲状腺癌(50%),肺癌(40%)、肝癌(30%)、黑色素瘤(30%)和髓系白血病(30%)36-42。57-63
致癌基因和正常基因之间的差异可能很小。致癌基因最终产生的突变蛋白可能与健康蛋白仅相差一个氨基酸,但这种微妙的变化可以从根本上改变蛋白质的功能。
Ras-Raf通路是人类细胞从细胞表面向细胞核传递信号的途径。这些信号引导细胞分裂、分化,甚至程序性细胞死亡(凋亡)。
Ras基因通常在信号通路中充当指示细胞分裂的中继开关。为了响应从外部传递到细胞的刺激,细胞信号通路被激活。在没有刺激的情况下,Ras蛋白保持在“关闭”位置。突变的Ras蛋白基因的行为就像一个开关卡在“打开”位置,不断误导细胞,指示细胞在应该关闭周期的时候分裂43,44。64,65研究人员早就知道,注射针对氨基酸12的抗Ras抗体,导致过度增殖的逆转和突变细胞短暂改变为正常外观45。66最近,科学家利用K-Ras在几种类型的癌症中突变的高频率,开发了触发免疫系统攻击携带这种突变蛋白的细胞的疫苗。例如,2011年的一项研究发现,切除胰腺癌的患者在接种疫苗后10年存活的可能性(20%)比未接种疫苗的患者(0%)高得多46。67
为了建立诊断胰腺癌的新方法,对胰腺癌患者胰腺液中的K-Ras突变进行了检测。在87.8%(36/41)的患者中,胰液中K-Ras呈阳性47。68当结合粪便中的p53突变和CA 19-9(胰腺癌的血液标志物)时,可能比传统诊断方法更早地发现疾病48。69
对Ras突变基因活性的深入了解开辟了令人兴奋的治疗途径。研究人员发现,前体Ras基因必须经过几次生化修饰才能成为成熟、活性的基因。在这种成熟之后,Ras蛋白附着在细胞外膜的内表面,在那里它们可以与其他细胞蛋白相互作用并刺激细胞生长。
导致Ras基因成熟的事件分三步进行,最关键的是第一步,即法尼基化步骤。一种特殊的酶,法尼基蛋白转移酶(FPTase),可以加速反应。阻断Ras蛋白活性的一种策略是抑制FPTase。这种酶的抑制剂阻断Ras蛋白的成熟,并逆转突变Ras基因诱导的癌变44。65
许多天然物质影响Ras癌基因的活性。例如,柠檬烯是一种存在于柑橘类产品精油中的物质。柠檬烯已被证明是一种FPTase抑制剂。给患有癌症的动物施用高剂量的柠檬烯可阻断Ras的法尼基化,从而抑制细胞复制49,50。70,71姜黄素可抑制Ras的法尼基化,并导致表达Ras突变的乳腺癌细胞死亡51,52。72,73
日本研究人员研究了维生素E对肺癌小鼠体内K-Ras突变的影响。在用维生素E治疗之前,64%的小鼠存在K-Ras突变。在用维生素E治疗后,只有18%的小鼠表达K-Ras突变53。74维生素E降低了培养的黑色素瘤细胞中H-Ras蛋白的水平54。75匹兹堡Mercy医院进行的一项研究还表明,大蒜中天然存在的有机硫化物二烯丙基二硫,可以抑制p21 H-Ras致癌基因,对肿瘤生长有显著的抑制作用55。76
罗格斯(Rutgers)大学的研究人员调查了不同绿茶和红茶多酚抑制H-Ras致癌基因的能力。其研究小组发现,除表儿茶素(EC)外,绿茶和红茶中的所有主要多酚都对细胞生长表现出强烈的抑制作用56。77德克萨斯农工大学的研究人员还发现,鱼油可以减少大鼠结肠Ras膜的定位,减少肿瘤的形成。鉴于致癌Ras在癌症发展中的核心作用,ω-3脂肪酸调节Ras激活的发现可以解释为什么食用鱼油可以预防结肠癌57。78
他汀类药物是一类流行的降胆固醇药物。Mevacor(洛伐他汀)、Zocor(辛伐他汀)和Pravachol(普伐他汀)是他汀类药物,被证明可以抑制Ras癌基因的活性58。79他汀类药物阻断HMG-COA还原酶,从而消耗细胞中的法尼焦磷酸。这导致激活的法尼基化Ras的减少59。80
为了说明他汀类药物治疗的潜力,原发性肝癌患者接受了化疗药物5-FU或5-FU和40mg/d普伐他汀的联合治疗。81仅接受5-FU治疗的患者的中位生存期从9个月增加到5-FU联合他汀类药物普伐他汀(普伐他汀)治疗的18个月。2008年,德国研究人员研究了普伐他汀对晚期肝癌患者的影响60。81 131名患者单独接受化疗栓塞,52名患者接受化疗栓塞联合普伐他汀(20-40mg)。在长达五年的观察期内,单独接受化疗栓塞治疗的患者中有23.7%存活下来,而化疗栓塞和普伐他汀组的存活率为36.5%。仅化疗栓塞组的中位生存期为12个月,而普伐他汀组的中位生存期为20.9个月。
众所周知,他汀类药物会消耗辅酶Q10(CoQ10)水平,因此服用他汀类药物的人应该补充辅酶Q1061,62。有关详细说明,请参阅本网有关专文癌症辅助疗法的辅酶Q10部分。
如何实施?
可请医生开出这三种他汀类药物之一来抑制Ras癌基因活性:洛伐他丁(Mevacor),辛伐他汀(Zocor)和普伐他汀(Pravachol)。
注意:他汀类药物可能产生不良副作用。建议医生监督并仔细监测每月的血液测试(至少在最初),以评估肝功能、肌酶和血脂水平。
除了他汀类药物治疗外,还可以考虑补充以下营养素,以进一步抑制Ras癌基因的表达:
- 姜黄素:400–800mg/天
- 鱼油:每天2100mg EPA和1500mg DHA,随餐服用
- 绿茶(标提物):每天725–1450mg (EGCG)
- 大蒜(陈化蒜提取物):每天2400mg,随餐食用
- 维生素E(混合型):每天400–1000IU,含天然α-生育酚,以及至少200mg γ-生育酚,随餐服用。
3.抑制血管生成:
血管生成—新生血管的生长,在胎儿发育过程中至关重要,但在健康成年人中发生率最低。例外情况发生在伤口愈合、炎症、心肌梗死后、女性生殖器官以及癌症等病理条件下63,64。110,111
血管生成是健康成人体内一个严格控制的过程,由内源性血管生成促进因子和抑制因子调节。癌症血管生成理论之父Judah Folkman博士表示,“血管生长是由对立因素的平衡控制的。刺激因子对抑制因子的偏爱可能是触发杠杆并开始肿瘤血管生成过程的原因。”65112
实体瘤不可能长到针头那么大而不诱导新血管的形成以满足肿瘤的营养需求66。113由于血管快速形成和肿瘤生长似乎同时发生,因此阻断新血管的生成对克服恶性肿瘤至关重要67。114
肿瘤血管生成是一系列分子和细胞事件的结果,通常由血管生成生长因子的释放引起。在癌症生长的关键阶段,信号分子从癌细胞分泌到附近的内皮细胞,以激活新血管的生长。这些血管生成生长因子向先前存在的血管方向扩散,促进新血管生长的形成68,69。115,116 VEGF和碱性成纤维细胞生长因子在许多肿瘤中表达,似乎对血管生成特别重要70。117
许多天然物质,如姜黄素、绿茶、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、白藜芦醇、葡萄籽皮提取物和维生素D,具有抗血管生成特性。了解更多详细内容,可参阅本网有关专文:癌症辅助疗法 >>
美国FDA已经批准了一种名为Avastin(贝伐单抗)的抗血管生成药物,但它显示出严重的副作用,通常只有一般疗效。其他几种药物抑制血管生成是次要机制,有时用于癌症治疗。其中包括索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和依维莫司。这些选择应该与医疗保健专业人员讨论,因为这些药物可能会造成相当大的副作用,并且只有FDA批准用于特定类型的癌症。
如何实施?
一些天然营养素已显示出潜在的抗血管生成作用:
- 绿茶(标提物):725–1450mg/天
- 姜黄素:400–800mg/天
- 维生素D:5000–8000IU/天,取决于血液水平
- 葡萄籽提取物(种子和果皮):150–300mg/天
- N-乙酰半胱氨酸:600–1200mg/天
4.抑制5脂氧合酶(5-LOX):
如上述关于抑制COX-2酶所讨论的,科学文献表明炎症在癌症的形成和发展中起着关键作用。
5-脂氧合酶(5-LOX)是另一种炎症酶,可促进癌症的形成和发展。花生四烯酸是一种在肉类和乳制品中高浓度存在的多不饱和脂肪,可促进5-LOX酶的升高。越来越多的研究表明,5-LOX通过几种明确的机制直接刺激前列腺癌症细胞增殖71-79。118-126此外,花生四烯酸被5-LOX代谢为5-HETE,这是前列腺癌细胞用来逃避破坏的一种有效生存因子74,80-83。121,127-130
为了对花生四烯酸过载的反应,身体会增加5-LOX等酶的产生,以降解花生四烯酸。5-LOX不仅直接刺激癌症细胞增殖74,84-93,121,131-140,而且5-LOX从花生四烯酸(如白三烯B4、5-HETE和羟基化脂肪酸)产生的分解产物会导致组织破坏、慢性炎症和肿瘤细胞对凋亡(程序性细胞破坏)的抵抗力增强73,80,94-98。120,127,141-145
研究表明,在前列腺癌高发地区,富含花生四烯酸的食物消费量最大72,73,78,84,119,120,125,131科学家试图确定5-LOX酶在前列腺癌和良性前列腺组织中的含量。研究人员使用前列腺活检样本发现,与良性组织相比,恶性前列腺组织中的5-LOX水平高出惊人的6倍。这项研究还发现,与良性前列腺组织相比,恶性前列腺组织中的5-HETE水平高2.2倍76。123科学家的结论是,5-LOX的选择性抑制剂可能有助于预防或治疗前列腺癌患者。
随着越来越多的证据表明摄入饱和脂肪会增加前列腺癌症风险,科学家们正在评估5-LOX对参与癌症细胞进展、血管生成和转移的各种生长因子的影响。一项研究发现,体内产生的表皮生长因子(EGF)等癌细胞增殖因子刺激前列腺癌细胞生长需要5-LOX活性。当5-LOX水平降低时,EGF等其他生长因子对癌症细胞的刺激作用减弱73。120
在一项小鼠研究中,5-LOX的增加导致血管内皮生长因子(VEGF)的相应增加,VEGF是肿瘤细胞用来刺激新血管形成(血管生成)进入肿瘤的关键生长因子。5-LOX抑制剂与许多其他生长因子一起可减少肿瘤血管生成99。146慢性炎症与诱导异常血管生成密切相关,癌细胞利用异常血管生成促进新血管生长(血管生成)进入肿瘤100。147
在雄激素依赖性和雄激素非依赖性人类前列腺癌细胞系中,5-LOX的抑制一直被证明可诱导快速和大量的细胞凋亡(癌细胞破坏)72,84,101-104。119,131,148-151
随着人类年龄的增长,慢性炎症过程会导致体内5-LOX的过度表达。过量的5-LOX可能导致老年男性前列腺癌的发生和发展105。152
根据5-LOX可以促进前列腺癌细胞侵袭和转移的累积知识,采取积极措施抑制这种致命酶似乎是有利的。减少体内5-LOX活性的一个关键方法是减少饱和脂肪和ω-6脂肪的消耗,这些脂肪含有高浓度的花生四烯酸和有助于花生四烯酸形成的高糖碳水化合物。另一种有价值的方法是补充鱼油,这会降低体内的5-LOX活性106,107。153,154研究表明,番茄红素和锯棕榈提取物也有助于抑制5-LOX101,108-121。148,155-168这些营养素对5-LOX的抑制可能部分解释了它们对前列腺的有利作用。
乳香(Boswellia)植物的特定提取物选择性抑制5-LOX122,123。169,170在几项控制良好的人体研究中,乳香已被证明能有效缓解各种慢性炎症疾病76,124-132。123,171-179科学家发现,乳香中负责抑制5-LOX的特定成分是AKBA(3-O-乙酰基-11-酮基-B-乳香酸)。AKBA直接与5-LOX结合并抑制其活性。其他乳香酸仅部分和不完全抑制5-LOX123,133。170,180
一种专利的乳香制剂(AprèsFlex)已经被开发出来并进入市场。它含有超过20%的AKBA,且生物利用度比标准化乳香提取物高52%134,135。181,182从而提供了更大的机会来抑制致命的5-LOX和花生四烯酸的其他促癌副产物。
如何实施?
减少摄入含有高浓度花生四烯酸的饱和脂肪和ω-6脂肪,如肉类、乳制品和蛋黄,以及高血糖指数碳水化合物。
建议补充以下营养素以抑制5-LOX酶活性:
5.抑制癌细胞转移:
手术切除原发性肿瘤一直是绝大多数癌症治疗的基石。这种方法的基本原理很简单:如果可以通过简单地将癌症从体内清除,那么就很可能治愈癌症。不幸的是,这种方法没有考虑到癌症在手术后会经常转移(扩散到不同的器官)。很多时候,转移性复发往往比原发肿瘤严重得多。事实上,对于许多癌症来说,最终致命的是转移性复发,而不是原发性肿瘤136。183
手术增加转移风险的一种机制是通过增强癌细胞粘附137。184脱离原发肿瘤的癌细胞利用粘附来增强其在远处器官形成转移的能力。这些癌症细胞必须能够聚集在一起,形成可以扩展和生长的聚落。单个癌细胞不太可能形成转移性肿瘤,就像一个人不太可能构成一个繁荣的社区一样。癌细胞使用粘附分子,如半乳糖凝集素-3,以促进它们聚集在一起的能力。这些分子存在于癌细胞表面,通过使单独的癌细胞相互粘附,起到像魔术贴一样的作用138。185
血液中循环的癌细胞(CTC)也利用半乳糖凝集素-3粘附在血管内壁上139。186 CTC粘附在血管壁上是转移过程的重要步骤。无法粘附在血管壁上的癌细胞将继续在血流中徘徊,无法形成转移。由于无法固定在血管壁上,这些循环的肿瘤细胞变得像“没有港口的船”,无法停靠。最终,血液中循环的白细胞会瞄准并摧毁CTC。如果CTC成功地与血管壁结合并穿过基底膜,它们将利用半乳糖凝集素-3粘附分子粘附到器官上,形成新的转移性癌症138。185
遗憾的是,研究表明,癌症手术会增加肿瘤细胞粘附140。187因此,对接受癌症手术的人来说,采取措施来帮助中和手术引起的癌细胞粘附的增加是至关重要的。
幸运的是,一种名为改性柑橘果胶(MCP)的天然化合物可以做到这一点。作为一种膳食纤维,柑橘果胶不能从肠道中吸收。然而,MCP已经被改变,从而可以被吸收到血液中并发挥其抗癌作用。MCP抑制癌细胞粘附的机制是通过与癌细胞表面的半乳糖凝集素-3粘附分子结合,从而防止癌症细胞粘附在一起并形成簇。MCP还可以抑制循环肿瘤细胞附着在血管内壁上。一项实验证明了这一点,MCP阻断了半乳糖凝集素-3与血管内壁的粘附,达到了惊人的95%。MCP还能显著降低乳腺癌细胞对血管壁的粘附141。188
在动物研究中取得这些令人兴奋的发现后,MCP随后在患有前列腺癌的男性中进行了测试。在这项试验中,10名患有复发性前列腺癌症的男性接受了MCP(每天14.4g)。一年后,前列腺癌进展显著改善,这是由前列腺特异性抗原(PSA)水平升高的速率降低决定的142。189随后进行了一项研究,对49名患有不同类型癌症的男性进行为期四周的MCP治疗。MCP治疗两个周期后,22%的男性病情稳定或生活质量改善;12%的患者病情稳定超过24周。该研究的作者得出结论:“MCP(改性柑橘果胶)似乎有积极的影响,特别是对晚期实体瘤患者的临床效益和生活质量。”143190
除了MCP,一种众所周知的OTC药物也可以在减少癌症细胞粘附方面发挥关键作用。西咪替丁(Tagamet)是一种历史上用于缓解胃灼热的药物。越来越多的科学证据表明,西咪替丁也具有强大的抗癌活性。
西咪替丁通过阻断血管内皮细胞表面粘附分子E-选择素(E-selectin)的表达来抑制癌细胞粘附。癌细胞粘附在E-选择素上,以粘附在血管内壁上144。191通过阻止E-选择素的表达,西咪替丁显著限制了癌细胞粘附在血管壁上的能力。这种效果类似于将维可牢搭扣(Velcro)从血管壁上移除,它通常会使循环肿瘤细胞结合。
2002年发表在《英国癌症》(British Journal of Cancer)上的一篇报告清楚地显示了西咪替丁的有效抗癌作用。在这项研究中,64名结肠癌患者接受了为期一年的西咪替丁(每天800mg)化疗或不化疗。西咪替丁组的10年生存率几乎为90%。这与对照组形成了鲜明对比,对照组的10年生存率仅为49.8%。值得注意的是,对于那些患有更具侵袭性结肠癌症的患者,西咪替丁治疗的患者的10年存活率为85%,而对照组的存活率为23%145,192“总之,这些结果表明了西咪替丁对结直肠癌症患者有益作用的潜在机制,可能是通过阻断血管内皮细胞上E-选择素的表达和抑制癌细胞的粘附。”这些发现得到了另一项针对结直肠癌患者的研究的支持,其中在手术时仅给予西咪替丁7天,三年生存率从59%提高到93%146。193
另一个导致癌症转移的主要因素是免疫功能障碍;主要是在外科手术(如切除原发性肿瘤)后立即发生的147。194具体而言,外科手术抑制自然杀伤(NK)细胞的特异性免疫细胞的数量,自然杀伤细胞是一种白细胞,其任务是寻找和摧毁癌症细胞。
为了说明NK细胞活性在对抗癌症中的重要性,发表在《乳腺癌研究与治疗》(Breast Cancer Research and Treatment)杂志上的一项研究,在乳腺癌手术后不久检测了女性的NK细胞活性。研究人员报告说,低水平的NK细胞活性与乳腺癌死亡风险增加有关144。191事实上,与癌症的实际阶段相比,NK细胞活性降低是更好的生存预测因素。在另一项令人担忧的研究中,结肠癌手术前NK细胞活性降低的个体在接下来的31个月内转移风险增加了350%148。195
一个突出的天然化合物,可以增加NK细胞的活性是PSK(蛋白结合多糖K),这是一种特别制备的云芝蘑菇提取物。在多项研究中,PSK已被证明能增强NK细胞活性149,150。196,197 PSK增强NK细胞活动的能力有助于解释为什么它被证明能显著提高癌症患者的生存率。例如,225名肺癌患者接受了有或无PSK的放射治疗(每天3g)。对于那些晚期3期肺癌患者,服用PSK的患者在五年后存活的人数(26%)是不服用PSK患者(8%)的三倍多。在那些患有1或2期较轻患者中,PSK的五年生存率增加了一倍多(39%对17%)151。198
在2008年的一项研究中,一组结肠癌患者被随机分为单独化疗或化疗加PSK,为期两年。接受PSK治疗组的10年生存率为82%。遗憾的是,单独接受化疗的患者10年生存率仅为51%152。199在《英国癌症杂志》报道的一项类似试验中,结肠癌患者单独接受化疗或联合PSK(每天3g)治疗两年。在具有更危险的3期结肠癌癌症的组中,PSK组的五年生存率为75%。相比之下,仅接受化疗的组的五年生存率仅为46%153。200其他研究表明,PSK也能提高乳腺癌、胃癌、食道癌和子宫癌的生存率154-156。201-203
附:甲基丙二酸(MMA)与转移
癌症的易感性和死亡率随着年龄的增长而大幅增加157,158。204,205这在一定程度上是由于在一生中积累的突变和暴露于诱变剂。然而,年龄引起的代谢变化似乎也在促进癌症细胞侵袭和转移方面发挥着重要作用。2020年发表在《自然》(Nature)杂志上的一项研究提供了证据,证明甲基丙二酸(MMA)是蛋白质和脂肪消化的代谢副产物,也是维生素B12缺乏的标志,随着年龄的增长,可以赋予癌细胞更具攻击性的特性159,160。206,207研究人员用年轻和老年健康供体的血清培养癌细胞,发现在老年供体的血清中培养的细胞倾向于经历类似于上皮-间质转化(EMT)的转变,这是癌症形成和发展的过程,并变得具有侵袭性和转移性161。208此外,老年的血清促进了对两种常见化疗药物的耐药性159。206
然后,研究人员分析了老年人和年轻人血清的代谢成分,以确定是什么导致了这种变化;他们发现,旧血清中包括MMA在内的三种化合物水平显著较高,其中只有MMA诱导癌细胞的上皮-间质样转化。MMA的升高可能是由于丙酸代谢途径中分解某些氨基酸和脂肪的酶的失调,和/或维生素B12缺乏,维生素B12是该途径中必要的辅因子。进一步的研究表明,MMA似乎上调了转录因子基因Sox4,这是EMT的“主调节因子”,在许多侵袭性癌症中过表达159,162,163。206,209,210有趣的是,MMA依赖血清中的脂质来穿透癌细胞159。206鉴于本研究的结果,对于老年人和/或癌症患者来说,采取措施降低MMA水平可能是明智的,例如保持足够的维生素B12水平,避免过量摄入蛋白质(尤其是动物来源的蛋白质),并可能降低胆固醇等血脂。然而,在得出关于这些方法在癌症和癌症预防中降低MMA的效用的确切结论之前,还需要更多的研究。
如何实施?
以下三种新化合物在抑制导致癌症转移的几种机制方面显示出有效性。在围手术期(手术前后)考虑这些化合物尤为重要,因为手术的一个已知后果是转移倾向增强。
化学预防的综合干预
基于循证医学和营养学有关文献综合,可点击其综合干预方案如下:了解癌症更多的治疗及防控方法,可参考本网站如下专文:
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